64.氫氣治療疾病的機制

本文根據《medical gas res》最新來自日本學者Kinji Ohno的綜述，其中關於氫氣作用機理的論述。本文比較適合學者參考，不過雖然學術性比較強，對非學術人員有一定難度，但如果認真反復閱讀，可以對氫氣作用原理有比較全面整體的認識。因此值得大家廣泛閱讀。

目前已經發表的321篇論著，大多數都認為氫氣作用的基礎是抗氧化應激、抗炎症和抗凋亡，這些效應之間也存在相互作用。2007年太田成男教授論文中提出，氫氣具有選擇性中和羥基自由基和亞硝酸陰離子的選擇性抗氧化作用，但這並不能完全解釋上述所有效應，尤其是不能清楚說明抗炎症和抗凋亡效應，炎症和凋亡都涉及複雜的細胞內信號過程。

大量研究發現，氫氣能影響的細胞內細胞分子種類多種多樣，包括Lyn，Ras，MEK，ERK，p38，JNK，ASK1，Akt，GTPRac1，iNOS，Nox1，NF-κBp65、NF-κB，IκBα，STAT3，NFATc1， c-Fos，GSK-3β和ROCK等等。在這些分子中，應該存在發揮樞紐調節作用的上游分子，但是這種分子具體是什麼目前不瞭解。作者也發現氫氣能抑制過敏和炎症反應相關的信號通路，這些效應並不是通過中和活性氧實現的。

一、氫氣抗氧化還是促進氧化？

氫氣抗氧化應激作用是最早被報導的，研究發現氫氣能直接清除羥基自由基和亞硝酸陰離子，此後研究發現氫氣能啟動Nrf2-Keap1系統，Nrf2是內源性抗氧化系統，該分子從Nrf2-Keap1結合游離後會進入細胞核，發揮轉錄因數作用，能啟動下游抗氧化蛋白基因表達，這些抗氧化基因包括血紅素加氧酶(HO-1)等。Kawamura等發現氫氣對Nrf2基因缺乏動物無法繼續保護高氧氣引起的肺損傷。在日本2012年和2013年氫氣分子醫學學術交流會上Ohsawa等報導氫氣能提高線粒體功能，誘導Nrf2細胞核轉位。這些研究說明，氫氣能誘導機體氧化應激耐受能力，這種效應也被稱為小劑量毒性效應。啟動機體產生耐受其他氧化損傷的能力，暗示氫氣可能具有溫和毒性和促氧化效應。（氫思語：我們在中國學術會議上也曾經提出，可用預適應或預先氫氣處理的模式開展氫氣效應機制研究，其內在道理是一樣的。）

不過雖然這些研究提示氫氣能通過Nrf2發揮作用，但是對氫氣誘導Nrf2效應的具體機制並不瞭解。從基本邏輯上考慮，體內啟動Nrf2通路的主要因素就是氧化應激或活性氧增加，氫氣如果也具有這樣的作用，意味著氫氣具有潛在促進氧化應激作用。

二、其他新型效應分子

氫氣對miRNA表達也具有調節作用。在內毒素誘導的視網膜小膠質細胞損傷模型中，研究發現氫氣能通過miR-9、miR-21和miR-199調節IKK-β、NF-κB和PDCD4。在腦缺血再灌注損傷模型中，分析miRNA改變發現氫氣能通過抑制活性氧誘導海馬組織內miR-200家族表達，避免細胞死亡發生。但miRNA改變並不能全面解釋氫氣的所有效應，氫氣影響miRNA本身機制也不清楚。Matsumoto等報導口服氫水能提高胃粘膜細胞合成和分泌饑餓素，饑餓素受體阻斷劑或分泌抑制劑都能消除氫氣的神經保護作用。同時還發現，少量呼吸氫氣不能保護帕金森病，但飲用氫水可產生治療作用，原因可能是飲用氫水通過誘導胃粘膜細胞合成和分泌饑餓素，呼吸氫氣難以達到啟動胃粘膜細胞合成和分泌饑餓素的氫氣水準。

三、氫氣作用的多效性

在2015年第五屆醫學氫分子學術會議上，太田成男教授報告了氫氣影響細胞膜不飽和脂肪酸自由基鏈式反應，調節脂質過氧化過程。他們研究氫氣能對離體磷脂空氣氧化產生影響，這種作用可對細胞基因表達和細胞內信號分子產生影響。進一步研究發現，氫氣在非常低濃度1.3%條件下能阻斷磷脂空氣氧化過程，提示氫氣的生物學效應可通過對抗磷脂過氧化實現。氫氣治療過程中，大量分子變化可能屬於伴隨現象或者繼發性改變，只是屬於某些核心和關鍵上游分子改變的後效應。理想方法是在採用離體系統尋找這種核心上游目標分子。雖然這一研究目前仍然沒有發表，我們推測這種自由基鏈式反應磷脂過氧化被抑制仍然屬於氫氣清除自由基的繼發性效應。

我們最近發現一種新的可能上游分子（沒發表！），總之氫氣的作用可能具有多靶性，或者說上游分子也不是單一類型，這些上游分子驅動更多下游效應分子產生生物學效應對抗氧化損傷、炎症反應、凋亡和代謝紊亂（圖）。

大量研究提示氫氣具有多種生物學效益，效應廣泛也意味著氫氣可能具有潛在不良後果，但是目前仍沒有發現氫氣可產生任何不良效應，因此尋找氫氣可能的不良效應也是氫氣醫學領域的重要研究課題。對氫氣作用機制的清楚闡述，確定其有利和有害效應，也能給尋找疾病的新型治療方法提供線索。假如能發現氫氣的特殊效應分子，這種效應分子是過去生物學研究忽視的分子，將會成為生物醫學領域的革命性發現。

表3是對321篇論著中關於氫氣效應的在體運動規律進行了總結。氫氣在體內的運行規律雖然不直接影響疾病治療，但是清楚瞭解氫氣的運行規律對臨床應用十分重要。

Table 3 Original articles showing physiological effects and in vivo kinetics of hydrogen

Biological effects and in vivo kinetics of hydrogen ReferencesSuperoxide formation in brain slices in mice [332]

Gene expression profiles and signal transduction pathways evaluated by DNA microarray and RNA-seq in rodents [33]a, [12], [118]a, [248]aComparison of intermittent and continuous administration of hydrogen gas in rats [11]a

Safety of hydrogen inhalation in patients with cerebral ischemia [333]

A convenient method to estimate the concentration of hydrogen in water [334]

Hydrogen consumption in human body after hydrogen administration [335, 336]

Ghrelin induction and secretion by hydrogen-dissolved water in mice [95]a

Additive effects of hydrogen and NO [20, 158]a

In vivo kinetics of hydrogen after hydrogen administration in rodents [12, 337]

Lack of reactivity of hydrogen with peroxynitrite [338]

Antioxidant activity of nano-bubble hydrogen-dissolved water [339]

Additive effects of hydrogen gas and hydrogen-rich water [12]

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